Seria muito bom se conseguíssemos criar moléculas com atividades farmacológicas importantes, utilizando apenas reações simples e em pouquíssimas etapas. No entanto para o tratamento de certas patologias os anos vem mostrando que as abordagens tradicionais da química medicinal precisam ser revistas. Um exemplo bastante ilustrativo, foi a explosão na década de 90 da química combinatória e a produção de bibliotecas gigantescas de moléculas. mas esta abordagem não gerou leads importantes por exemplo para o tratamento do câncer e de doenças auto-imunes. Nesta abordagem muitas vezes parte-se de núcleos de fácil acesso e de rápida derivatização. O reflexo deste fracasso é a importância que cada vez mais tem se dado a arcabouços de produtos naturais (PN). Em um artigo do Danishefsky no JOC ele coloca um ponto importante a esse respeito. Os organismos produzem metabólitos para interagirem com biomacromoléculas, por tanto a chance de encontrar atividade em PN é muito alta, o que pode ser constatado todo mês olhando rapidamente as principais revistas de química, onde sempre novas substâncias são isoladas e testadas para as mais diversas atividades.
É neste ponto que surge o conceito de Function Orieted Synthesis (FOS). Este conceito é apresentado de uma maneira bastante ilustrativa em um artigo do PAUL A. WENDER publicado em um Acc. Chem. Res. de 2007.
Apesar de vários PNs possuírem atividades extraordinárias seu uso e mesmo seu estudo torna-se proibitivo devido dificuldade de acesso a quantidades adequadas, quer seja por isolamento ou por síntese. É óbvio que com uma rora de 70 etapas torna bastante difícil o acesso a determinada substância, mesmo que ela seja "mágica". Nesse ponto o conceito de FOS prevê o desenvolvimento de análogos mais simples baseados nos grupos farmacofóricos presentes no PN, em economia de etapas e consequentemente estratégias inovadoras para tal.
PAUL A. WENDER chama a atenção de como nossa capacidade de sintetizar PN cresceu, mas esse crescimento não vai de encontro com a capacidade de suprir a demanda por esses produtos, onde surge o desafio para criatividade dos sintéticos em elaborar abordagens mais eficientes.
Destaco o caso da Briostatina, uma molécula extremamente complexa com atividade anti-tumoral excelente, contudo sua síntese possui mais de 70 etapas e sua obtenção de fontes naturais é extremamente limitada (0,00014%). A partir da rota de síntese foi possível desenvolver eficientemente mais de 40 análogos que preservaram a atividade. O desenvolvimento de uma rota convergente foi fundamental para o sucesso do planejamento. Foi desenvolvido uma metodologia de macrotranscetalização com desproteção global e fechamento seletivo do anel B.
Esta abordagem vai de encontro com o conceito de diverted total synthesis (DTS), apresentado no artigo do Danishefsky.
Esta abordagem vai de encontro com o conceito de diverted total synthesis (DTS), apresentado no artigo do Danishefsky.
É verdade que os análogos ainda são relativamente complexos, mas apresentam rotas factíveis, e são indispensáveis para o entendimento da atividade do PN original e abrem caminho para a tentativa de desenvolvimento de moléculas ainda mais simples .
Outros exemplos também são apresentados, como o caso do Laulimalide, onde um dos problemas a ser contornado é a labilidade da molécula que transforma-se muito facilmente no isolaulimalide.
Este trabalho mostra a INQUESTIONÁVEL importância da síntese total de PN para o desenvolvimento humano. (Mas será que alguém ainda tem dúvida?!!)
Gostei muito desta postagem, considerando que mostra um pouco da importância da síntese de produtos naturais em laboratório e o grande desafio de fazer isso. Enquanto as fontes naturais limitam o acesso às moléculas de interesse, a complexidade (muitas vezes) limita o "sintético" a aplicar suas idéias a uma produção em larga escala. Lembrando que, além do número de etapas, as condições reacionais e as propriedades físicas dos intermediários e produtos finais, são características a serem consideradas na indústria. Julgo todas essas dificuldades como desafios que estimulam os "sintéticos" a buscar novas metodologias na rota de síntese e análagos (como moléculas menos complexas). Já que mencionou moléculas de interesse biológico, lhe pergunto: esses desafios podem aproximar ainda mais o "sintético" do químico medicinal? E você acredita que essa aproximação pode auxiliar no direcionamento do "sintético"? (que muitas vezes prepara moléculas complexas, desenvolvidas a partir rotas desafiantes, mas que nem sempre tem grande atividade biológica). Valeu!
ResponderExcluirGostaria que vc me listasse os "muitos casos" as moléculas complexas que não possuem atividade biológica! Com relação a "químicos medicinais" acho que eles é que precisam de bons sintéticos, para auxiliá-los e direcioná-los a planejar com racionalidade química e não apenas numérica.
ResponderExcluirEntão, usei a palavra não muito precisa, quando mencionei grande atividade biológica, quis dizer potência. Disse isso pensando no planejamento de um fármaco, numa etapa de modificação (melhoramento) molecular do composto líder, por exemplo. Quando citei o auxílio de um químico medicinal, não quis desmerecer o "sintético", e sim, pensei em como direcionar a síntese (não pensando em quantidade, mas em qualidade). Um grupo funcional pode fazer muita diferença na interação com uma enzima, por exemplo. Essas considerações são feitas na modelagem molecular e foi isto que eu quis dizer. Para exemplificar, assim que possível, vou te enviar uns exemplos (de modificações moleculares que funcinaram e outras que não tiveram tanto sucesso).
ResponderExcluir